講座主題：基于代謝重編程機(jī)制研究的藥物分子靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證
專(zhuān)家姓名：胡澤平
工作單位：清華大學(xué)
講座時(shí)間：2018.11.17日上午09:10
講座地點(diǎn)：逸夫廳
主辦單位：煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院
內(nèi)容摘要：
代謝是生理的基礎(chǔ)。越來(lái)越多的研究表明大多數(shù)人類(lèi)疾病，如癌癥、糖尿病和心血管疾病等均與代謝異常有密切關(guān)系。因此，疾病代謝水平的分子機(jī)制及相應(yīng)藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)的焦點(diǎn)之一。代謝組分析技術(shù)（代謝組學(xué)和代謝流分析）也成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)所必需的重要手段。我們致力于開(kāi)發(fā)新型的代謝分析技術(shù)（代謝組學(xué)和代謝流），并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、生物信息學(xué)和細(xì)胞/分子生物學(xué)等技術(shù)，揭示與疾病發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的代謝重編程分子機(jī)制，以此發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證可以用于藥物治療的分子靶標(biāo)。
最近，我們通過(guò)對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ASCL1低表達(dá)（ASCL1low）的細(xì)胞亞群依賴(lài)于嘌呤的從頭合成途徑。該通路的代謝物、關(guān)鍵代謝酶IMPDH及相應(yīng)代謝流等相較于A(yíng)SCL1高表達(dá)（ASCL1high）的細(xì)胞亞群均上調(diào)。MYC在A(yíng)SCL1low細(xì)胞中高表達(dá)并調(diào)控激活I(lǐng)MPDH的轉(zhuǎn)錄。抑制IMPDH可以在細(xì)胞系和動(dòng)物模型中顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，提示IMPDH是ASCL1low小細(xì)胞肺癌亞群潛在的新型藥物靶點(diǎn)(1)。
在另外一項(xiàng)關(guān)于發(fā)熱伴血小板減少綜合癥（SFTS）的研究中，我們首先運(yùn)用代謝組學(xué)對(duì)242例臨床血樣進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)感染SFTSV的病例中精氨酸代謝發(fā)生顯著變化。潛在機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸下調(diào)的同時(shí)血小板內(nèi)一氧化氮含量下降，血小板數(shù)量減少但激活程度增加，從而導(dǎo)致血小板過(guò)度激活與凋亡。這些結(jié)果提示低精氨酸血癥是導(dǎo)致凝血障礙的潛在機(jī)制。另外，病人外周血中的粒系MDSC（gMDSC）顯著增殖，其細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶含量高表達(dá)，而T淋巴細(xì)胞亞群CD3-ζ鏈表達(dá)量則顯著下調(diào)。這些結(jié)果提示精氨酸代謝異常也是導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙、病毒持續(xù)復(fù)制的潛在機(jī)制。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明補(bǔ)充精氨酸能夠促進(jìn)病人恢復(fù)。該研究首次報(bào)道了SFTSV感染后導(dǎo)致精氨酸代謝發(fā)生異常，并揭示了其導(dǎo)致血小板減少和T細(xì)胞免疫功能抑制的潛在致病機(jī)制，這為SFTS的精準(zhǔn)臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和思路(2)。
主講人介紹：
胡澤平，清華大學(xué)藥學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師。主要研究方向?yàn)樾滦痛x組分析（代謝組學(xué)和代謝流分析）技術(shù)研發(fā)；疾?。ò┌Y、病毒感染性疾病、肥厚型心肌?。┘八幬锬退幮缘拇x重編程分子機(jī)制研究以及相關(guān)藥物的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證、基于功能生物標(biāo)志物和藥物基因組學(xué)（pharmaco-metabolomics）的精準(zhǔn)藥理學(xué)等。目前已在綜合或?qū)I(yè)領(lǐng)域內(nèi)權(quán)威期刊如Cell Metabolism, Science Translational Medicine, Nature, Cell Host & Microbe, Cell Reports, Journal of Proteome Research, Pharmaceutical Research, Toxicology & Applied Pharmacology, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics等發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇。論文被引用近1800次，H-因子為22。現(xiàn)主持國(guó)家重大新藥創(chuàng)制等課題。目前擔(dān)任Acta Pharmaceutica Sinica B、Frontiers in Analytical Chemistry等4本SCI期刊副主編/編委/青年編委、1本中文核心期刊編委。擔(dān)任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療委員會(huì)癌癥代謝與治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)基礎(chǔ)與病理學(xué)組副組長(zhǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物分析技術(shù)分會(huì)委員、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)生物標(biāo)志物專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)精準(zhǔn)用藥科技傳播促進(jìn)行動(dòng)專(zhuān)家指導(dǎo)委員會(huì)委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)表觀(guān)遺傳藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)分析藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物代謝專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)委員等學(xué)術(shù)兼職。
